电影《归途情圣》由董国威和王锵执导，讲述了一个已过而立之年的普通小白领关西的故事。他在都市中过着平淡无奇的生活，与妻子张蕾蕾结婚多年，属于典型的妻管严。作为一名业务经理，他事业高不成低不就，在应酬中忙碌一整天，回家后还要对张蕾蕾卑躬屈膝。
某天，在应酬中关西遇到了曾经常欺负自己的同学刘波。多年不见，刘波已经是一位成功企业家，并且是关西所在公司的重要客户。在喝得酒意盎然时，刘波当众羞辱了关西，并说出了他与张蕾蕾之间曾发生过的情事。
这一幕被旁边观察到的华炜看到了，并怂恿关西报复刘波，并留下了自己的名片。回到家后，关西向张翠芳提起刘波时听到她溢美之词让他感到崩溃。工作、家庭和生活带来种种压力，关西相信了刘波的话，并决定报复张蕾蕾。
在情场高手华炜的策划下，关西成功破坏了刘波和张蕾蕾之间的关系，并与华炜建立了深厚的友谊。华炜带着关西去健身房锻炼身体，这是关西第一次见到华炜的女友玉玲。同时，在健身房里他邂逅了楚楚动人的乔安娜，让他想起曾经被忽视过的女神。
由于对张蕾蕾和刘波过去事情耿耿于怀，关西开始主动追求乔安娜，并逐渐产生好感。期间，华炜告诉他自己之所以如此自由是因为老婆患病在床上无法行动。乔安娜柔情似水也让一直唯唯诺诺的关西重新找回男人尊严。于是，他开始同时周旋于两个女人之间。
然而，在约会时张蕾蕾收到神秘信息后撞见了关西和乔安娜约会。为解围说只是来看足球直播（因为在家里关西根本不能决定看什么电视节目），张蕾蕾回想起神秘信息的内容，怀疑是华炜的妻子发来的。得知华炜的妻子患病在家后，张蕾蕾坚持要去看望她。于是，华炜无奈地同意了。
在华炜家里，张蕾蕾发现原来程颜只是假装患病在床，并告诉了她装病的目的。经过程颜安排，两人一起演戏让程颜苏醒过来，并为日后两个家庭和谐相处而努力。
此时，华炜发现保险箱中有他和玉玲相处时拍摄的合影。他醒悟到原来老婆早就知道他和玉玲之间的事情了，感到非常羞愧，并下定决心洗心革面。
张蕾蕾意外地发现关西对她撒谎并找到了证据，在与程颜交谈后都感受到失落和无奈。同时也意识到自己存在问题。期间遇见刘波后才知道当初刺激关西只是刘波在酒后故意的行为。受到打击的关西决定回归家庭。
某天，他陪张蕾蕾去公园玩时，乔安娜突然出现在眼前，关西再次陷入挣扎。两人的谈话被张蕾蕾发现。张蕾蕾回娘家，乔安娜来到关西家。乔安娜展示了主动追求的一面，而关西内心却频频想起自己的妻子。
最终，他还是送走了乔安娜。关西找到华炜后发现他也有些愁容满面。原来两人都注意到了各自老婆的变化，并开始思考是不是因为对方厌倦了与自己相处或者只是因为贪新忘旧而忽略了对于婚姻责任的担当。
张蕾蕾找到乔安娜并做出一个约定，在不告知关西情况下让他自己选择哪一方。回到家中后收到乔安娜约见短信的同时也没有特别挽留，因为关西很清楚这次过去目标是什么——寻找答案。
他离开家，张蕾蕾误以为关西已经做出了选择，并决定离开。在酒店里，关西见到了乔安娜，华炜去见玉玲。关西终于向乔安娜表达出自己的心声，说明一个男人的责任是什么，并表示要回到妻子张蕾蕾身边。
突然间，华炜发现之前撞伤程颜的人竟然是玉玲，并且她很可能还会再次行动。此时关西也得知了乔安娜和张蕾蕾之间的约定，急忙跑出酒店去挽回自己的妻子。而知道内情的华炜也不顾一切地赶向他的妻子。
在寻找妻子过程中闪现出两人彼此恩爱甜蜜场景画面。最终大家明白经历过后才能明白生命中最重要的人是谁，在迷失方向时需要及时改正……